1998年，参与林熙越、陆剑民、刘红雨主演的电视剧《风云密支那》饰演魏滇溪 2000年，在申军谊、李雪健主演的战国题材电影《剑客春秋》中饰演栗子。 2001年，与黄海冰、王艳、朱宏嘉主演古装武侠剧《武林外史》，在剧中饰演快活王的女儿朱七七，为观众所熟知和喜爱。 2002年，与黄垒鑫主演第一部反映气象人工作和生活的中篇电视剧《北极光》饰演赵雁儿;随后，在刘欣主演的古装电视剧《金锁记》中饰演刘晓玉;同年，在徐峥、陈好主演的古装喜剧《李卫当官》中饰演公春玉;同年，在尹力执导，方青卓、郭凯敏主演的家庭伦理《葛定国同志的夕阳红》中饰演李钰;同年，在朱小东、贾宏伟主演的电影《退役射手》中饰演郑婷子。 2003年，与赵福余、兰岚主演战争电影《许世友出拳》，在片中饰演给许世友送信的腊梅，同年，凭借电影《绝命时刻》获得第9届中国电影表演艺术学会金凤凰奖，随后淡出演艺圈。 2007年，出演吕晓禾、方舒主演的人物传记类电影《时传祥》，在片中饰演玲玲。 2008年，在刘佳、王策、墨阳主演的谍战剧《密战》中饰演石竹;同年，出演献礼改革开放三十周年的电视剧《深圳湾》。 2009年，与张秋歌、车永莉主演改革创业剧《龙头岭》，在剧中饰演华晓香;同年，与王志飞主演献礼人民政协成立60周年的电视剧《政协主席》，在剧中饰演蔡可心。 2010年，在贾一平、胡可主演的年代情感剧《忏悔》中饰演张亚兰;同年，在谷智鑫、李沁主演的红色历史剧《中国1921》中饰演蔡畅。 2011年，参与拍摄了唐国强、牛莉主演的中国重返联合国40周年的献礼影片《大格局》饰演唐闻生。 2012年，在刘进执导，海清、张译主演的都市生活轻喜剧《抹布女也有春天》中饰演女主角罗小葱的同学江黛;同年，领衔主演警匪刑侦剧《真凶难逃》饰刑警队女队长程华。 2013年，在李晨、靳东主演的当代都市医疗剧《到爱的距离》中饰演妇产科副主任秦少白;同年，在黄磊、陈数主演的都市情感剧《我爱男闺蜜》中饰演尹丽丽。 2014年，参与胡歌、刘涛主演的古装传奇剧《琅琊榜》，在剧中饰演莅阳长公主。 2015年，出演李雪执导，胡歌、靳东联袂主演的谍战悬疑剧《伪装者》，8月31日该剧登陆湖南卫视金鹰剧场独播，张琰琰在剧中饰演了一个用医生身份做掩饰的共产党。 2016年，参演爱情悬疑剧《如果蜗牛有爱情》，在剧中饰演美艳毒辣的伪装者噜哥;12月，加盟古装宫斗剧《如懿传》。
